随着临床用药的不断进展和专家诊疗观念的提升，慢性粒细胞白血病（CML）的治疗目标不再仅仅是长期生存，对于相当比例的CML患者，无治疗缓解（TFR）才是其长期的治疗目标。恰当的一线治疗药物选择，则使这一治疗目标更有可能达成。研究发现，二代TKI无论是在早期分子学反应（EMR），还是在获得更深度的分子学缓解（DMR）（≥MR4.0）方面，相对于一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）均有显著优势。氟马替尼作为国产的二代+TKI，相对于一代TKI，亦有同样的优势。所以，对于合适的患者，选择氟马替尼作为一线治疗，能获得更快、更深的缓解，为TFR的达成奠定坚实的基础。本期分享的即是一例应用氟马替尼一线治疗CML取得成功的典型病例，恳予指导！ 病例讲解 颜学申 主治医师 医学硕士 青岛大学附属医院（平度）血液科副主任 医学硕士，主治医师 山东省老年医学会血液病学专业委员会委员 山东省医师协会血液病医师分会造血干细胞移植及细胞治疗亚专业委员会委员 青岛市医学会血液学分会青年委员会委员 专业方向淋巴瘤、造血干细胞移植 发表论文10余篇，参编论著1部 病例介绍 王X，女，17岁； 既往体健； 查体发现白细胞升高1周； PE：浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，肝脾肋下未触及。 实验室检查 2020.7.12 血常规：WBC21.63*10^9/L，NEU% 75.8%，NEU16.41*10^9/L，BASO% 3.3%，HB 141g/L，PLT451*10^9/L。 骨髓细胞形态：骨髓增生活跃，粒红比升高，中晚幼粒细胞增生明显，红系增生尚可，巨核细胞可见； 骨髓病理：骨髓容积70-80%，粒红比例明显升高，粒系细胞各阶段可见，以中及以下阶段细胞为主，红系较少见，以中晚幼红为主，巨核细胞可见，分叶核为主；MF-0级； 骨髓细胞遗传学：46,XX,t(9;22)(q34;q11.2)[5]； 融合基因：BCR/ABL P210 122.5514%；IS 110.2963%；BCR/ABL P190 阴性；BCR/ABL P230 阴性； JAK2-V617F、CALR、MPL突变均阴性； 腹部B超：无肝脾肿大。 入院诊断 CML（CP，Low-risk Group） 诊疗方案 参照 NCCN、ELN指南，结合药物的可及性，本指南推荐一线治疗包括伊马替尼400 mg，每日1次；尼洛替尼300 mg，每日2次；氟马替尼600mg，每日1次；达沙替尼100 mg，每日1次。 CML基本治疗目标是阻止疾病进展，延长生存期。中高危患者疾病进展风险高于低危组患者。相对于标准伊马替尼一线治疗，二代TKI一线治疗可减少疾病进展，尤其是中高危患者无进展生存得以改善。不同预后分组的患者接受二代TKI一线治疗时，早期治疗反应以及DMR均具有显著优势。因此一线TKI选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者初诊预后分层、个体状况、基础疾病、合并用药选择恰当的一线治疗药物。目前伊马替尼、尼洛替尼及氟马替尼均获得CFDA批准用于慢性期患者一线治疗。 伊马替尼为代表的TKI治疗显著改善了CML的预后，是药物靶向治疗人类恶性肿瘤的成功典范。随着患者生存期的显著延长，越来越多的研究者开始关注长期TKI治疗不良反应对患者生活质量的影响。TFR逐步成为CML治疗的长期目标。近年来一系列的临床研究证实部分获得持续DMR的患者能够实现相对持久的安全停药。 基于以上，2020.7.21选择氟马替尼600mg qd。 根据氟马替尼vs伊马替尼3期研究（FESTnd）结果表明： 1. 使用氟马替尼治疗6个月、9个月、12个月后，两组MMR达成率氟马替尼组均优于伊马替尼组； 2. MR4.0、MR4.5，氟马替尼组均优于伊马替尼组； 3. 诊疗3个月时，BCR-ABL≤10%、BCR-ABL≤1%、BCR-ABL≤0.1%氟马替尼组均高于伊马替尼组。 综上观测疗效，氟马替尼在整体上相较于伊马替尼有明显优势。 后期随访 2020-8-13，治疗1月内，血象完全恢复到正常范围。 2020-10-21，治疗3个月后，BCR-ABL1/ABL1（IS） 0.103%，接近MMR。 2021-1-12，BCR-ABL1/ABL1（IS） 0.153%，结果仍优于最佳分子学反应。 后 期 总 结 1.慢粒病人一线治疗的选择需要综合参考四大方面的因素； 2.该患者用药三个月几乎达到MMR，可预见患者将会有很好的预后结果。 专家点评 崔中光 主任医师 硕士生导师 医学博士，主任医师，硕士研究生导师 青岛大学附属医院平度院区血液科主任 青岛大学附属医院血液科副主任 山东省罕见疾病防治协会血友病分会副主任委员 中国老年医学学会血液分会血小板疾病学术委员会委员 山东省老年医学学会血液病专业常务委员 山东省医学会血液分会委员 山东省医师协会血液分会委员 青岛市淋巴瘤放化疗协会副主任委员 青岛市血友病MDT组长 从事血液内科临床工作26年 擅长血液系统出血性疾病、恶性血液病 、贫血性疾病诊断治疗。 国内外杂志发表论文40余篇，30多篇被SCI、MEDLINE、CA收录，参编著作3部，完成省级科研成果鉴定3项，获省级科技进步三等奖2项。 CML在近几十年间有了非常大的进展。TKI时代前，曾使用传统化疗、干扰素为主要治疗手段，而酪氨酸激酶抑制剂的出现是慢粒治疗史上的一个里程碑。首先出现的一代TKI伊马替尼取得了非常好的治疗。使慢粒患者长期生存达80%以上，但仍存在部分耐药或不耐受的患者。此后二代TKI陆续面世，包括尼洛替尼、达沙替尼以及我国自主研发的氟马替尼。 颜主任汇报中引用了大量文献，表明早期的分子学缓解（EMR）是评估患者预后的重要指标。同时指南和文献也说明二代TKI作为CML一线用药更有可能获得更深度分子学反应（DMR）。尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应是CML治疗近期目标，改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标。 本病例为一例年轻低危女性患者，考虑到将来可能面临结婚生子等情况，为追求TFR故选择氟马替尼用药。现已证实氟马替尼与伊马替尼相比有更深的治疗反应，且能够更快达到早期缓解。我们认为氟马替尼作为二代TKI，用于初诊CML诊疗是值得推荐的。2020版慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南将氟马替尼作为一线用药推荐。在临床用药过程中，我们认为，与二代尼洛替尼、达沙替尼比较，氟马替尼的副作用相对较少。特别对于年轻患者能够在长期服药过程中不中断工作学习，并达到很好的缓解。同时近期获悉氟马替尼已进入国家医保，我认为这也为广大患者提供了更好的治疗机会。基于氟马替尼“反应率更高、反应更快、反应更深、耐受性更好”的特性，以及成功纳入国家医保的现状，这将为慢粒患者，特别是追求TFR的患者提供有力的武器。 参考文献 1. 慢性髓系白血病中国诊断与治疗指南（2020年版） 2. 2020ELN慢性髓系白血病的治疗建议 3. NCCN临床实践指南，慢性髓性白血病（2020.v3） 4. Li Zhang, et al. Clin Cancer Res. 2021 Jan 1;27(1):70-77.
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